แนวทางการรักษาขึ้นอยู่กับระยะของโรค ความพร้อมของร่างกายผู้ป่วยว่ามีความพร้อมมากพอและเหมาะสมกับวิธีใด ซึ่งการรักษามะเร็งลำไส้มี 3 วิธีหลักที่สำคัญได้แก่ การผ่าตัด, รังสีรักษา, เคมีบำบัด หรือยามุ่งเป้า

1. การผ่าตัด (Surgery)

ถือว่าเป็นการรักษาหลักของมะเร็งลำไส้ใหญ่ โดยการผ่าตัดเอาลำไส้ส่วนที่เป็นโรคและต่อมน้ำเหลืองออกไป ในบางครั้งถ้าเป็นมะเร็งที่ลุกลามมาก หรือมะเร็งของลำไส้ใหญ่ส่วนปลายที่อยู่ติดกับทวารหนัก การผ่าตัดอาจมีความจำเป็นต้องทำทวารเทียมเอาปลายลำไส้ส่วนที่เหลืออยู่เปิดออกทางหน้าท้องเป็นทางให้อุจจาระออก

2. การฉายแสง หรือ รังสีรักษา (Radiation Therapy)

เป็นการใช้รังสีพลังงานสูงในการกำจัดเซลล์มะเร็ง ปกติจะใช้การฉายแสงในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย จะรักษาร่วมกับการผ่าตัด อาจฉายรังสีก่อนหรือหลังการผ่าตัด ซึ่งแพทย์จะพิจารณาและประเมินจากลักษณะการลุกลามของก้อนมะเร็งและโอกาสการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง โดยทั่วไป การฉายรังสีรักษามักใช้ระยะเวลาประมาณ 5-6 สัปดาห์ โดยฉายวันละ 1 ครั้ง ฉายติดต่อกัน 5 วันใน 1 สัปดาห์

3. เคมีบำบัด หรือ คีโม (Chemotherapy)

เป็นการให้ยาบำบัด ซึ่งอาจให้ก่อนการผ่าตัดหรือหลังผ่าตัดร่วมกับรังสีรักษาหรือไม่ก็ได้ โดยมีการศึกษาพบว่าการฉายแสงร่วมกับเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย สามารถลดการเกิดโรคขึ้นมาใหม่ และลดอัตราการผ่าตัดเอาลำไส้ใหญ่มาเปิดไว้ที่หน้าท้อง

นอกจากนี้ยาเคมีบำบัดยังใช้ในการรักษาหลักในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายหรือผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับการผ่าตัดได้ การใช้ยาเคมีบำบัดจึงใช้เพื่อหยุดการกระจายตัวของมะเร็งไม่ให้ลุกลามต่อและเพิ่มอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วยได้นานขึ้น ทั้งนี้ ก็จะขึ้นกับข้อบ่งชี้ทางการแพทย์ ไม่จำเป็นต้องให้ในผู้ป่วยทุกราย โดยจะมีการพิจารณาเป็นรายบุคคลไป

4. ยามุ่งเป้า (Targeted Therapy)

เป็นยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะเจาะจงกับเซลล์มะเร็ง ซึ่งยับยั้งการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องต่อการเจริญเติบโต และการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง ทำให้มีการตอบสนองในการรักษาสูง สามารถควบคุมโรคมะเร็งได้ยาวนานกว่า โดยยามุ่งเป้าจะใช้รักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ ระยะแพร่กระจาย ร่วมกับยาเคมีบำบัด ซึ่งจะให้ยาก่อนการผ่าตัด เพื่อลดขนาดก้อนมะเร็ง ทำให้การผ่าตัดได้ดียิ่งขึ้น